Отравление бензодиазепинами. Бензодиазепиновое отравление Отравление и передозировка

Аминофиллин противодействует индуцируемой диазепамом сонливости и купирует седативное действие лоразепама, повышая внеклеточный уровень аденозина в центральной нервной системе, вероятно, путем блокировки его обратного поступления в нейроны и глиальные клетки, а следовательно, препятствуя его действию, подавляющему нервную активность.

Аминофиллин конкурентно связывается с рецепторами аденозина. Бензодиазепины повышают активность последнего. Это подавляет активность нейронов, ослабляя выделение нейромедиаторов. Производные ксантина, лишенные аденозинблокирующих свойств, не способны купировать вызванный бензодиазепинами седативный эффект. Сейчас аминофиллин редко используют для снятия последнего, поскольку появился более активный флумазенил.

Показания для применения аминофиллина . Многие рекомендации не подтверждены клиническими контролируемыми испытаниями, и результаты использования часто не обоснованы документально.
1. Может применяться как антагонист флуразепама, мидазолама и лоразепама.
2. Улучшает вентиляцию при индуцированном лоразепамом апноэ новорожденных.
3. Купирует кому при инсульте.
4. Устраняет дыхание Чейна-Стокса.
5. Вызывает резистентность к нервно-мышечной блокаде, индуцируемой панкуронием.
6. Может противодействовать угнетению дыхания, вызванному морфином или фентанилом.
7. Уменьшает глубину и продолжительность седативного действия тиопентала.

Предостережения при применении аминофиллина . Аминофиллин может вызывать тошноту, тахикардию, сердечные аритмии и эпилептические припадки.

Доза аминофиллина как антидота . Для купирования седативного действия диазепама, флунитразепама, лоразепама и мидазолама аминофиллин вводят внутривенно в дозах 1-2 мг/кг.

Неспецифические антагонисты аминофиллина . Вводимый внутривенно аминофиллин является ингибитором фосфодиэстеразы, облегчающим работу кальциевых каналов. Он может купировать отрицательные эффекты применения блокирующего эти каналы нифедипина, включая "легочное сердце".

- Вернуться в оглавление раздела " "

Бензодиазепины – группа медикаментов, которые оказывают снотворный, седативный эффект, снимают судороги. Используется препарат для людей, с нарушенным сном, тревожным и беспокойным состоянием. Многие лекарства данной группы являются транквилизаторами, снотворными, но входят в общую группу депрессантов ЦНС.

Если использовать их правильно, то средства не вызывают побочных эффектов. Препараты группы бензодиазепинов часто используются в неврологии. Важно знать механизм действия бензодиазепинов и возникновение зависимости от таблеток.

Когда применяют бензодиазепины

Группа препаратов была синтезирована в 1957 году. Как показали многие исследования, лекарства положительно сказываются на организме при разных расстройствах, но при длительном употреблении эффективность снижается и появляется ряд побочных эффектов.

Также в ходе исследований установлено, что к бензодиазепинам происходит привыкание, после полного отказа от таблеток появляется синдром отмены. Сегодня в Европе производится и используется 29 препаратов, входящих в данную группу.

Бензодиазепины – психоактивные элементы, оказывающие влияние на нервную систему, после употребления снимается тревога и появляется расслабление нервной системы, пациенты быстро хотят спать.

В медицинской практике используются бензодиазепины, действие которых направлено на следующие состояния:

1. Эпилепсия.
2. Бессонница и другие нарушения сна.
3. Тревога и страхи.
4. Спазмы в мускулатуре.

Механизм действия бензодиазепинов такой, что их часто применяют для лечения наркозависимых людей, которые употребляли:

Также бензодиазепины применяются для снижения паники. Стоит отметить, что медикаменты такой группы используются от наркотической зависимости, хотя сами имеют наркотическое действие. Зависимые люди пользуются препаратами не для лечения, а получения эйфории и кайфа от приема.

Именно такая группа лекарств стала заменой барбитуратов. Правда после 1980-хгодов у лекарств нашли много побочных действий, среди которых поражение мозга, привыкание. Поэтому с того времени любые препараты продаются только по рецепту, в ограниченном количестве.

Список препаратов

Существует несколько препаратов, которые часто используют наркозависимые люди.

Список препаратов бензодиазепинов:

1. Нордиазепам.
2. Диазепам.
3. Феназепам.
4. Либриус.
5. Ксанакс.
6. Серакс.

Врачи для лечения нервной системы часто назначают таблетки, входящие в описанную группу, но после терапии некоторые пациенты применяют лекарства не по назначению, а для получения кайфа. Как правило, наркоманы проводят подделку рецептов.

Механизм действия бензодиазепина

Бензодиазепины способны взаимодействовать с ГАМК-рецепторами, увеличивая сродство гамма-аминомасляной кислоты к данным рецепторам, тем самым снижая возбудимость нейронов и работу ЦНС.

После приема появляется не только терапевтический эффект, но и другие действия.

Эффект от применения бензодиазепинов следующий:

• Сокращается тревожное ощущение.
• Появляется полное спокойствие.
• Наступает умиротворение.
• Проходят боли и чувствительность к ним.
• Ухудшается внимательность.
• Полное расслабление, удовлетворенность.
• Безмятежность.

В зависимости от принятой дозировки действие может быть разным:

1. Седативное.
2. Снимающее тревогу.
3. Релаксирующее.
4. Гипнотическое.

Наркоманы используют для получения нужного эффекта дозировку в 2-3 раза выше, чем нужно для получения терапевтического действия. Это может вызвать не только определенный результат, но и отравление бензодиазепинами, передозировку.

Как правило, при использовании сразу нескольких таблеток, человек просто засыпает, а после пробуждения появляется много неприятных ощущений и последствий. Активные вещества задерживаются в крови на разное время, зависит от индивидуальных особенностей организма. Для полувыведения из крови необходимо 1-100 часов. В моче вещества будут 1-7 суток.

Злоупотребление препаратами

Лекарства выпускаются в таблетированной форме для орального использования, а усилить действие можно при помощи использования порошка.

Врачи в условиях стационара могут вводить инъекции. Когда происходит воздействие активных веществ на нервную систему, то появляется нужный эффект, что очень напоминает алкогольное опьянение, при этом запаха нет.

Симптомы зависимости

Бензодиазепины зависимость вызывают быстро, а если пациент злоупотребляет такими таблетками, то симптомы будут следующими:

1. Сбои в речи, она становится малопонятной.
2. Потеря в пространстве и времени.
3. Головокружение.
4. Сонливость.
5. Сбои концентрации.
6. Ухудшение аппетита.
7. Тошнота.
8. Нарушение зрения.
9. В редких случаях судороги.
10. Бред.
11. Кошмары во время сна.

Если часто применять бензодиазепины, то человек впадает в депрессивное состояние, у пациентов ухудшается либидо, а мужчины теряют эрекцию. После отмены препаратов может начать болеть голова, а настроение будет угнетенным. Использование бензодиазепинов в виде инъекций способно снижать давление и нарушать дыхание.

Отравление и передозировка

Многие побочные действия вызваны тем, что лекарства оказывают расслабляющий и седативный эффект. У наркоманов сильно сбивается концентрация внимания, за счет чего могут быть нанесены сильные травмы. Состояние будет ухудшаться по причине головокружения и сонливости. Если в таком состоянии водить авто, то риск ДТП, с плачевными последствиями, повышается.

Долгое употребление бензодиазепинов значительно ухудшает и сильно сказывается на половой активности, зрении, повышается риск болезней ЖКТ. Отмечались случаи развития , постоянная бессонница, трусились конечности и были высыпания на коже. Также бензодиазепины могут привести к снижению массы тела и гипотонии в хронической форме.

Если женщина злоупотребляет таблетками, то у нее нарушается гормональный фон. Чем дольше используются бензодиазепины наркотики, тем выше вероятность суицида и серьезных нарушений психики.

Иногда при передозировке могут быть необычные побочные эффекты, что не должны появляться после данных лекарств:

• Сильная беспричинная агрессия.
• Судороги.
• Импульсивность.

Описанные симптомы чаще появляются у людей, которые уже психически больны, имеются личностные расстройства.

Если случается передозировка, то от бензодиазепинов почти никто не умирает. Подобное случается в 3% случаях, если отравление очень сильное. В случае дополнительного приема спиртного или наркотических веществ, вероятность летального исхода повышается в разы.

При отравлении и передозировке у людей наступают такие признаки:

1. Зрачки сильно расширяются.
2. Пульс слабо прощупывается или наоборот очень частый.
3. Развивается брадикардия.
4. Появляется пот.
5. Кожа становится липкой.
6. Дыхание ослабевает, становится поверхностным.
7. Человек находится в спутанном состоянии.
8. Иногда наступает кома.

Лечение зависимости от бензодиазепина

Даже при использовании небольших доз для оказания терапевтического действия, . Как доказали ученые, зависимость от бензодиазепинов может быть физическая и психическая. Данная зависимость имеет низкую степень и ее можно вылечить.

Если принимать препараты в малой дозе на протяжении 4-6 месяцев, то через такое время может появиться зависимость, даже при использовании слабого бензодиазепина.

Если пациенты не применяют таблетки для получения наркотического опьянения, то зависимость может и не развиваться. При потреблении больших доз, особенно если это наркоманы со стажем, привыкание наступает за пару месяцев. Около 50% наркоманов, которым показано лечение бензодиазепинами, зависимы от лекарственного средства.

Для лечения и при острых отравлениях, врачи используют флумазенил, который служит антидотом. Такое средство способно угнетать действие бензодиазепинов, исключает осложнения. Наркоманам использовать такие препараты запрещается, ведь могут появляться еще сильнее побочные эффекты.

Для лечения следует отказаться от лекарств, входящих в описанную группу, но в ряде случаев наступает синдром отмены, что характеризуется следующими признаками:

• Сбои сна и аппетита.
• Гипергидроз.
• Головокружение.
• Дискомфорт в брюшной полости, боли живота.
• Паническое состояние, тревога
• Боль в голове.
• Судороги.

Описанные признаки и сам синдром отмены длиться до 2 суток, у некоторых пациентов может задержаться до недели. Если лекарства использовались очень долго, то более 7 дней. Основной терапией считается постепенный отказ от лекарств, так не будут появляться побочные эффекты, а в дополнении надо пройти курс психотерапии. При мононаркомании, когда используются только бензодиазепины, врачи применяют амбулаторные методы лечения.

Если человек сразу использует сильные наркотики, то больного госпитализируют в специальные клиники, где курс лечения составляет 3-6 месяцев.

Заключение

Снотворные бензодиазепины необходимо применять только под контролем врача, в точно указанной дозировке. Важно понимать, что к препаратам развивается привыкание, а если они используются для лечения наркомании, то человека лучше контролировать и не допускать злоупотребления таблетками, чтобы избежать серьезных последствий.

Видео: Benzodiazepin

· Отравление возникает вследствие приема внутрь бензодиазепинов в токсической дозе.

· Смертность, связанная с отравлением бензодиазепином, частое явление при суицидальных попытках.

· Бензодиазепиновые отравления не редко представляют собой комбинации с другими наркотиками или алкоголем.

Этиология и патогенез

Бензодиазепины воздействуют на специфические рецепторы в ЦНС и оказывают депрессивное действие на центральную нервную систему. Они стимулирует ГАМК-рецептор, который является ингибирующим нейромедиатором. Стимуляция пути ГАМК вызывает седативный эффект, подавление тревоги и расслабление поперечно-полосатой мышцы.

Это гетерогенная группа с точки зрения фармакологических эффектов, кинетики и токсикологии. Бензодиазепины потенцируют центральное депрессивное действие алкоголя, опиатов и психотропных препаратов.

Фармакокинетика

Бензодиазепины хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Следовательно, скорость воздействия определяется, прежде всего, временем, необходимым для всасывания лекарственного средства из кишечника и количеством употребленных препаратов.

Большинство бензодиазепинов растворимы в жирах и быстро проникают через гематоэнцефалический барьер. Вещества также распределяются в жировой ткани в организме. Результатом этого является короткая продолжительность действия, но большое время устранения. Бензодиазепины метаболизируются в печени.

Располагающие факторы

Зачастую, отравлениям подвержены следующие категории:

· Люди с суицидальными наклонностями.

· Пациенты, неправильно принимающие препараты и превышающие их дозировку.

· Те, кому одновременно назначили несколько несовместимых лекарственных средств.

Также нередко встречаются лекарственные отравления производными бензодиазепина.

Диагностика

Для постановки диагноза используют следующие диагностические критерии:

· Сонливость.

· Различные степени атаксии.

· Мышечная гипотония.

· Угнетение дыхания.

· Падения артериального давления после приема бензодиазепинового препарата.

· Потеря сил и снижение активности.

· Кома.

История болезни

Важные вопросы, которые доктор должен задать пациенту при сборе анамнеза:

1. Сколько таблеток было употреблено? Какой тип приготовления?
2. Когда произошел прием? Препарат употреблен за 1 раз или в несколько подходов?
3. Пациент также принимал алкоголь, наркотики, другие таблетки?
4. Вырвало ли пациента? Была ли попытка вызвать рвоту?
5. Принимал ли пострадавший медицинский активированный уголь?
6. Обстоятельства приема. Это было сделано нарочно (намерение самоубийства) или это был несчастный случай?

Клинические данные

Большинство симптомов отравления бензодиазепинами – неврологические:

· Усталость и чувство истощенности.

· Снижение осознанности переменной степени.

· Головокружение.

· Нечеткая речь.

· Спутанность сознания.

· Атаксия и снижение интеллектуальных функций.

· Парадоксальные реакции, такие как возбуждение или нервозность.

· Изредка наблюдаются экстрапирамидные реакции, гипотония и гипотермия.

Нетипичные симптомы отравления. При передозировке бензидиазепинов встречаются и другие проявления симптоматики, например:

· Возникают головная боль, тошнота и рвота, боль в груди, боль в суставах, диарея и недержание.

· Редко - легкое угнетение дыхания и легкая гипотензия.

· Для особо больших доз кома.

Это нетипичные проявления и следует подозревать смешанное отравление или другие медицинские причины комы.

Лечение отравления

К первоочередным целям лечения относится:

1. Мониторинг и обеспечение жизненно важных функций.
2. Симптоматическое лечение и снижение токсического эффекта бензодиазепина.

Вообще о лечении:

• Отравление легкой и средней тяжести лечится только путем уменьшения поглощения препарата с помощью опорожнения желудка и употребления медицинского активированного угля.
• В случае серьезного отравления, особенно с затруднением дыхания, может быть целесообразным дать антидот Флумазенил, если таковой имеется, или другие антидоты для смешанного отравления.
• Особое внимание следует уделять одновременному приему судорожных препаратов. Спазмолитическое действие бензодиазепинов может быть отменено Флумазенилом.

Лечение осложнений

Медикаментозное лечение:

· Желудочная аспирация, если прошло меньше 1 часа с момента приема препарата в чрезмерных дозах.

· Активированный уголь 50 г: для тех, кто подозревается в отравлении. Взрослые:50 гактивированного угля (возможно, 2 х50 гв высоких дозах). Дети:1 г/ кг активированного угля.

· Флумазенил является специфическим антидотом. Его назначают при гипотонии и угнетении дыхания. Дозировка: 0,3 мг (3 мл) в / в каждую минуту до ответа, максимум 2 мг (20 мл). Препарат противопоказан при подозрении на повышенное внутричерепное давление и может вызвать судороги у долгосрочных пользователей или при одновременном применении трициклических антидепрессантов.

· Налоксон. Назначается при коме и угнетенном дыхании - так как может быть смесь отравлений.

Прогрессирование, осложнения и прогноз

При некритической передозировке бензодиазепинами возникает небольшая опасность серьезных осложнений. Общее это:

· Снижение осведомленности.

· Легкая гипотензия и угнетение дыхания.

В более высоких дозах или с алкоголем и опиатами:

· Кома.

· Остановка дыхания.

· Гипотония.

· Другие осложнения.

Развитие абстинентного синдрома у долгосрочных пользователей: нервозность, раздражительность, бессонница, тошнота и рвота, тремор, потливость и анорексия, в тяжелых случаях - судороги и психозы.

Уровень смертности только при отравлении бензодиазепином не высок. Интоксикация смесью с другими наркотиками или алкоголем имеет гораздо более высокую смертность.

При адекватном лечении прогноз на выздоровление и отсутствие осложнений хороший.

Полезная информация

Чтобы узнать больше о других видах отравления, ознакомьтесь:

1. К чему приводит .
2. Чем опасно .

Клиническая картина отравления бензодиазепинами :

а) Альпразолам . Терапевтическая доза составляет 0,25-1 мг. После приема внутрь 10 мг альпразолама у 34-летнего пациента отмечено опасное для окружающих агрессивное поведение. Через 5 мес он обратился к врачу с признаками тяжелой депрессии. К другим наблюдавшимся реакциям относились мания, амнезия, ажитация, деперсонализация и искаженное восприятие.

Два пациента совершили попытку самоубийства, приняв внутрь соответственно 20-30 и 60 таблеток альпразолама по 1 мг. Терапевтический плазменный уровень этого вещества составляет примерно 20-30 нг/мл. У названных пациентов он был в 10 раз выше. Ни у одного из них не наблюдалось ни ухудшения жизненно важных показателей, ни угнетения центральной нервной системы. Оба выздоровели.

В трех предполагаемых случаях самоубийства путем приема внутрь альпразолама средняя плазменная концентрация этого вещества, отмеченная при вскрытии, составила 230 нг/мл.

б) Бромазепам . Найден мертвым 36-летний мужчина с концентрацией бромазепама в крови 51 нг/мл. У мертвой 60-летней женщины она соответствовала 5 мкг/мл. У пациентов, принимающих бромазепам, может быть повышен сывороточный уровень бромида, что иногда сочетается с уменьшением анионного интервала.

в) Хлордиазепоксид . Женщине в возрасте 45 лет ввели 5,2 г хлордиазепоксида (ХДЕ), а через 4,5 сут после окончания лечения она была доставлена в коме с угнетением дыхания. После проведения вспомогательной вентиляции пациентка выжила. Интоксикация, по-видимому, была обусловлена высокой концентрацией в крови одного из метаболитов ХДЕ - демоксепама.

К биологически активным метаболитам ХДЕ относятся, кроме того, деметил-ХДЕ, норазепам и оксазепам. Все они вызывают определенный токсический эффект. Когда концентрация демоксепама упала ниже 10 мкг/мл, пациентка смогла дышать без интубационной трубки. При уровне этого метаболита ниже 1 мкг/мл ее перевели из отделения интенсивной терапии в обычную палату.

г) Диазепам . Мужчина в возрасте 58 лет принял внутрь 1250 мг диазепама, в результате чего мучивший его бред прошел. Пройдя поддерживающее лечение, он был выписан. Мужчина в возрасте 25 лет обнаружен мертвым рядом с пустой упаковкой от диазепама (10 таблеток). Концентрации этого лекарства и его метаболитов в крови были следующими: диазепам - 3,7 мкг/мл, деметилдиазепам - 1,6 мкг/мл, свободный оксазепам - 0,35 мкг/мл, свободный темазепам - 0,25 мкг/мл.
После хронического перорального приема по 30 мг 3 раза в день равновесные плазменные концентрации диазепама составляли в среднем 1,03, а деметилдиазепама - 0,43 мкг/мл.

д) Эстазолам . Попытки самоубийства с помощью эстазолама (препарат ProSom 4-10 мг при терапевтической дозе 1-2 мг) привели к коме и угнетению дыхания у двух пациентов, одному из которых была назначена вспомогательная вентиляция. Оба были выписаны из клиники в течение 4 дней.

е) Флунитразепам . Мужчина в возрасте 60 лет обнаружен без сознания после того, как принял 25 таблеток флунитразепама по 2 мг (терапевтическая доза составляет 2 мг). Он находился в глубокой коме с отсутствием спонтанных движений конечностей и реакции обоих суженных зрачков, децеребрационной ригидностью и картиной ЭЭГ, соответствующей альфа-коме. Введение налоксона и гипертонического раствора глюкозы не изменило его неврологического состояния.

Компьютерное томографическое сканирование головы аномалий не выявило. Пациент пришел в сознание на второй день, когда нормализовалась его ЭЭГ. Heyndrickx установил, что 3 таблетки флунитразепама по 4 мг, смешанные с пищей, молоком или соком, могут вызывать коматозное состояние. Смерть наблюдалась после приема внутрь 7-14 таблеток (28 мг).

ж) Лоразепам . Изучение 277 из 425 детей с острым отравлением лоразепамом (препаратом Ativan) показало, что средняя пероральная доза 1 мг/кг (терапевтическая доза для взрослого составляет 2-6 мг/сут) приводит к угнетению центральной нервной системы (сонливости или коме). Тошнота и рвота наблюдались у 35 детей. Ни один пациент не страдал от угнетения дыхания. Возбуждение и галлюцинации, наблюдаемые у детей чаще, чем у взрослых, отмечены в 32 из этих случаев.

У пациента в возрасте 70 лет, принявшего внутрь 100 мг лоразепама, наблюдался ритм ЭЭГ, соответствующий альфа-коме; пациент выздоровел за 2 дня. Летальная доза для взрослых, вероятно, близка к 1,85 г. Мальчик в возрасте 6 лет принял внутрь 30 мг лоразепама. Хотя было сделано промывание желудка, через 4 ч у него отмечены галлюцинации. Через 27 ч этот ребенок был выписан без признаков неврологических аномалий, в хорошем состоянии.

з) Мидазолам . Пациентке в возрасте 20 лет внутривенно влили в течение 16 ч 110 мг мидазолама и 1180 мг лидокаина. Через 25 ч она умерла. Концентрация мидазолама в ее крови составляла 800 мкг/л. Плазменный уровень этого вещества, необходимый для седативного эффекта, близок к 400 мкг/л. Хронический алкоголик в возрасте 25 лет получил 2850 мг мидазолама (препарат Versed) в течение 5 сут при лечении белой горячки (терапевтическая доза 1-2 мг).
Угнетения дыхания у него не наблюдалось. На пятый день он пришел в сознание, ориентация восстановилась. Тахикардия и профузное потоотделение прекратились.

Мужчина в возрасте 71 года по ошибке получил внутриартериально 5 мг мидазолама. Ему ввели 10 мл физиологического раствора. Никаких отрицательных реакций не отмечено. На 31 марта 1990 г. производителями мидазолама в США получено 81 сообщение о смерти по кардиореспираторным причинам, связанным с приемом их продукта.

Мидазолам вводили внутривенно в 69 случаях, внутримышечно - в 8, внутривенно и внутримышечно - в 1 и через нос - в 1 случае. Продолжительное седативное лечение младенцев внутривенным введением мидазолама, особенно при одновременной фентаниловой или аминофиллиновой терапии либо при гипотензии, иногда приводит к обратимой энцефалопатии.

и) Нитразепам . Нитразепам (препарат Mogadon) - антиэпилептическое средство, не утвержденное для применения в США. К побочным эффектам его применения у маленьких детей относятся слюнотечение, аспирация, гипотония и летаргия. Необъяснимая смерть отмечена у 6 детей со средним возрастом 27,8 мес, получивших начальные дозы 0,3-0,6 мг/кг нитразепама в 1 сут.

Известно 6 случаев летальной передозировки (терапевтическая доза составляет 5-10 мг), один из которых связан с приемом внутрь 250 мг лекарства. При этом концентрация нитразепама в крови соответствовала 1,2-1,9 мг/л (терапевтический уровень 0,035-0,084 мг/л).

к) Оксазепам . Оксазепам (препарат Serax) представляет собой 3-гидроксиметаболит нордиазепама. Его назначают перорально в дозах 30-60 мг. Мужчина в возрасте 75 лет, приняв 200 мг оксазепама, впал в коматозное состояние. На несколько минут у него наступило облегчение после введения 1 мг флумазенила. Спонтанное выздоровление произошло через 24 ч.

На следующий день на предплечье появились волдыри, которые самопроизвольно регрессировали спустя 9 сут. Девочка в возрасте 2 лет приняла внутрь 90 мг лекарства. Через 18 ч после этого концентрация оксазепама в ее сыворотке составила 0,5 мг/л (терапевтическая концентрация после дозы 15 мг составляет 0,31 мг/л); в это время пострадавшая была в летаргическом состоянии. Затем она выздоровела.

л) Триазолам . В конце 80-х годов появились несистематизированные сообщения о связанных с приемом триазолама амнезии, тревожном состоянии, спутанности сознания, депрессии, параноидальных реакциях, галлюцинациях, враждебности к окружающим и бреде, особенно у пациентов пожилого возраста. Производитель снизил рекомендованную дозу с 1-0,5 до 0,25 мг.

Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA) в ноябре 1991 г. выпустило новую утвержденную инструкцию о целесообразности применения триазолама лишь при кратковременном (7-10 сут) лечении бессонницы. Для гериатрических и ослабленных пациентов рекомендовалась доза 0,125 мг.

Триазолам (препарат Halcion) применяли в качестве снотворного в дозах не ниже 0,125 мг. После перорального приема 0,25 мг его средняя пиковая концентрация в плазме, равная 30 мкг/л, достигается в течение 0,75-15 ч. Мужчина в возрасте 53 лет был обнаружен мертвым после приема внутрь 46 таблеток по 0,125 мг триазолама; сывороточная концентрация лекарства составляла у него 140 мкг/л.

Женщина в возрасте 76 лет найдена мертвой после приема триазолама, его концентрация в крови - 47 ммоль/л. Женщина в возрасте 58 лет, проглотив 70 таблеток триазолама по 0,25 мг, потеряла сознание и умерла; концентрация лекарства в ее крови была 870 нмоль/л (пиковая терапевтическая концентрация - 50 нмоль/л). Женщина в возрасте 36 лет, приняв 5 мг триазолама (всего 2 обычные терапевтические дозы), была обнаружена в состоянии ступора, но затем выздоровела. Производитель получал сообщения о передозировках, наблюдавшихся при дозах от 2 до 20 мг и сопровождавшихся летаргией и комой.

Все содержащие триазолам продукты были запрещены к продаже в Великобритании 2 октября 1991 г., поскольку отмеченные в предшествующие этому годы побочные эффекты препарата казались более тяжелыми, чем у других бензодиазепинов. Отрицательные последствия включали тревожное состояние между приемами лекарства, "рикошетную" бессонницу после отмены препарата, такие серьезные парадоксальные реакции, как агрессивность, возбуждение и признаки психоза, выраженное ослабление интеллекта и передозировки с летальным исходом.

м) Пожилые пациенты . Juergens отмечает, что все бензодиазепины способны обусловить ухудшение памяти. В большинстве исследований после бензодиазепиновой терапии нарушалась способность пациентов усваивать новую информацию (антероградная амнезия). Такая амнезия усиливается при увеличении дозы, ускорении всасывания, внутривенном введении и увеличении активности лекарственного средства. Память в большей степени страдает у пожилых пациентов.

Длительное потребление ими бензодиазепинов обычно обостряет фоновую деменцию и может привести к тяжелой инвалидизации. По-видимому, пожилые пациенты более склонны к индуцируемым бензодиазепинами психомоторным поражениям, которые постепенно прогрессируют даже при стабильных терапевтических дозах лекарства. Потребление алкоголя и некоторых других средств (например, антихолинергических) одновременно с бензодиазепинами, а также высокие дозы последних сочетаются с повышенной подверженностью психомоторным и когнитивным расстройствам.

н) Абстиненция . Landry и соавт. сформулировали несколько полезных определений. Злоупотреблением бензодиазепинами считается такое их применение, которое вызывает ухудшение социального, профессионального, эмоционального, психологического или физического статуса пациента. Это ухудшение варьирует по выраженности от слабого до сильного и часто самопроизвольно купируется.

"Бензодиазепиномания " - это хроническое, прогрессирующее, патологическое состояние с биопсихосоциальными компонентами, которое обычно включает:
(1) неудержимую тягу к потреблению бензодиазепинов;
(2) утрату контроля над этим потреблением (или над индуцированным им поведением);
(3) продолжение потребления лекарства, несмотря на явные отрицательные последствия.

В противоположность этому бензодиазепиновая зависимость означает развитие физической толерантности и абстиненции.

Синдромы бензодиазепиновой абстиненции описаны в таблице ниже. Обычно ее симптомы развиваются через 1 - 11 сут после отмены лекарства (в среднем через 3-4 сут) и, как правило, незначительны по сравнению с наблюдаемыми при алкогольной или барбитуратной абстиненции. Они включают тревожное состояние, бессонницу, головную боль, мышечные спазмы, анорексию, тошноту, рвоту, тремор, постуральную гипотензию и слабость.

Несмотря на относительно низкую токсичность, случайный или преднамеренный прием больших доз бензодиазепинов может вызвать интоксикацию, которая проявляется:

Спутанностью сознания, нарушением ориентации во времени и пространстве, антероградной амнезией.

Постепенно развивается глубокий сон, переходящий в сопор или кому (что наблюдается значительно реже, чем при приеме барбитуратов).

Отмечается угнетение дыхания и падение артериального давления.

Как правило, отравление редко заканчивается фатальным исходом. Такое доброкачественное течение не требует оказания серъезной или технически сложной помощи при отравлении. Обычно ограничиваются стандартной терапией:

Промывание желудка раствором активированного угля, если с момента приема бензодиазепина прошло менее 6-8 часов.

Обеспечение внутривенной регидратации организма (4-5 л/сутки) на фоне форсированного диуреза с подкислением мочи (внутривенное введение фуросемида и раствора аскорбиновой кислоты).

При необходимости проведение ИВЛ.

Внутривенное введение антагониста бензодиазепинового сайта рецепторов – флумазенила.

Флумазенил (Flumazenil , Annexate ) МД: Является антагонистом бензодиазепинового сайтаГАМК А -рецептор Cl - -ионофорного комплекса. При введении в организм способен конкурентно вытеснять бензодиазепины из активного центра сайта и занимать их место. Поскольку сами молекулы флумазенила практически не обладают внутренней активностью они не способны стимулировать рецептор и он переходит из состояния активности в состояние покоя.

ФК: При введении внутрь флумазенил неактивен, т.к. подвергается быстрому гидролизу до неактивной карбоновой кислоты в стенке ЖКТ еще до попадания в системный кровоток. При парентеральном введении лекарства его эффект сохраняется непродолжительно (1-2 ч), что также связано с действием эстераз крови и тканей, которые быстро метаболизируют флумазенил (t ½ =50-60 мин). Основной путь элиминации флумазенила – выведение с желчью в виде метаболитов (до 99% введенной дозы).

ФЭ: Флумазенил нейтрализует снотворно-седативное действие бензодиазепинов и быстро возвращает сознание пациенту, восстанавливает его локомоторную активность. Однако, влияние флумазенила на вызванное бензодиазепинами угнетение дыхания менее предсказуемо, полагают, что данная особенность связана с неполным антагонизмом флумазенила в отношении рецепторов и сохранением у него некоторой остаточной агонистической активности (способности стимулировать рецепторы) 21 .

Флумазенил не устраняет эффекты действия барбитуратов, опиоидных анальгетиков или этилового спирта, а также других лекарственных средств, чей угнетающий эффект не связан с действием на бензодиазепиновые рецепторы.

Применение и режим дозирования.

В анестезиологической практике флумазенил используют для выведения пациента из наркоза, вызванного применением бензодиазепинов. Флумазенил вводят внутривенно по 0,2 мг в разведжении на глюкозе или физиологическом растворе каждые 60 мин до возвращения пациента в сознание, но не более 1 мг. Как правило, достаточно введения 0,3-0,6 мг флумазенила. Поскольку действие флумазенила продолжается 1-2 ч, то спустя этот период может возникать реседация пациента, требующая повторных инъекций флумазенила.

Для оказания неотложной помощи при передозировке бензодиазепинов. Флумазенил вводят в начальной дозе 0,3 мг, при необходимости повторяя инъекции каждые 60 мин до возвращения сознания или достижения суммарной дозы в 2-3 мг. Как правило, если к этому времени не удастся восстановить сознание, то причиной угнетения ЦНС является смешанная интоксикация с применением небензодиазепиновых лекарственных средств.

Имеются сообщения об успешном применении флумазенила при лечении при лечении пациентов с печеночной комой или острой алкогольной интоксикацией. Однако, широкое использование флумазенила по этим показаниям требует дальнейшего изучения.

НЭ: При быстром внутривенном введении флумазенил может вызвать приливы крови к лицу, сердцебиение. Устранение эффектов бензодиазепинов может сопровождаться кратковременными судорогами или судорожными подергиваниями мышц, но у лиц с эпилепсией флумазенил может стать причиной развернутого судорожного припадка.

Введение флумазенила лицам с бензодиазепиновой зависимостью провоцирует развитие абстинентного синдрома, поскольку происходит одномоментное освобождение от бензодиазепинов большого числа рецепторов. Иногда эту способность флумазенила используют с диагностической целью для выявления скрытой наркотической зависимости бензодиазепинового типа.

Флумазенил противопоказан при одновременном применении с трициклическими антидепрессантами бензодиазепиновой структуры, т.к. он может спровоцировать у таких лиц фатальные нарушения сердечного ритма.

ФВ: раствор 0,01% в ампулах по 5 и 10 мл.

2Схематично это можно показать в виде следующей логической цепочки. Повышение уровняNa + в плазме крови приводит к формированию чувства жажды, которое оценивается лимбической системой и проявляется в виде мотивации «ХОЧУ ПИТЬ», если субъект выпивает воду, то уровеньNa + понижается, что сопровождается ответом лимбической системы в виде положительных эмоций; при отсутствии удовлетворения возникшей мотивации или его задержке формируются отрицательные эмоции.

3Биосинтез дофамина и характеристика первого типаD-рецепторов (D 1 ,D 5) описаны в разделах адренопозитивных средств и фармакологии ПНС.

4Подвергается печеночной рециркуляции.

5У лиц старше 65 лет – 49-55 часов.

6У женщин и мужчин соответственно.

7У активного метаболита 24 часа.

8У активного метаболита 24 часа.

9Предъявление пациентом жалоб на тягостное психическое состояние на фоне лечения нейролептиками – один из критериев начала улучшения и развития ремиссии заболевания.

10Для пересчета используют формулу СД (в/м)=СД (вн)КП.

11Показано, что действие никотинамида на BZ/-сайт строго дозозависимо: при введении 250-500 мг/кг – развивается анкиолитическое (противотревожное) действие, 500-1000 мг/кг – снотворное действие и 1500-2500 мг/кг – противосудорожное действие.

12Инверсные агонисты не следует путать с антагонистами рецепторов. Антагонисты BZ/-сайта занимают их и не позволяют агонисту связываться с рецептором, в результате – сродство ГАМК-рецептора к ГАМК не изменяется (как это имеет место быть при действии инверсного агониста) и весь ГАМК А -рецепторный комплекс функционирует в отсутствие влияний BZ/-сайта. Фактически можно сказать, что антагонисты BZ/-сайта ослабляют эффект активации ГАМК А -рецепторного комплекса, а инверсные агонисты приводят к извращению его ответного эффекта.

13От англ.R apid E yes M ovement – быстрые движения глаз .

14В настоящее время выделяют несколько общих принципов назначения снотворных средств при лечении бессонницы:

Если при субъективной неудовлетворенности во сне, объективная продолжительность сна при полисомнографическом обследовании составляет не менее 6 ч, то, вместо фармакотерапии следует использовать психотерапию.

ограничить или прекратить употребление никотина, кофеина, алкоголя;

ложиться спать и вставать в одни и те же часы, даже в выходные дни и во время отпуска;

прием пищи должен проводиться в одни и те же часы; если поздно вечером очень хочется есть следует лишь легко перекусить, а не устраивать обильный ужин;

следует прибегать к регулярным физическим нагрузкам в утренние или дневные часы (аэробика, ходьба, занятия на велотренажере);

следует по возможности избегать дневного сна, если сон необходим, его продолжительность не должна составлять более 30 мин за день;

следует регулярно выходить на улицу для обеспечения воздействия на сетчатку солнечного света, как альтернативу можно рассматривать фототерапию приборами прохладного белого света (cool-whitelight) интенсивностью 2500 люкс.

Лечение бессонницы следует начинать с растительных средств или средств безрецептурного отпуска, содержащих дифенгидрамин в дозе 25-50 мг.

Следует отдавать предпочтение средствам с коротким периодом полуэлиминации, которые не создают постсомнических нарушений и не влияют на моторные функции в дневное время.

Длительность курса лечения не должна превышать 3 недель (оптимально 10-14 сут) – за это время не успевает сформироваться тяжелый синдром лекарственной зависимости и привыкание.

Пациентам старших возрастных групп снотворное назначают в половинной суточной дозе.

Пациентам, длительно принимающим снотворные средства необходимо проводить «лекарственные каникулы» (перерывы в лечении).

15 Несмотря на ограниченное число барбитуратов в арсенале современной практической медицины, несомненную фармако-терапевтическую ценность имеет классификация барбитуратов в модификации J. DeRuiter, 2003

1. Длительно действующие барбитураты – имеют медленное начало действия (30-60 мин), длительно сохраняющийся эффект (10-16 ч), низкую липофильность и связь с белками плазмы (менее 40%). Используются как типичные антиконвульсанты (противосудорожные средства). В химическом плане являютсяN-метил и С 5 -фенил замещенными производными барбитуровой кислоты:

Mephobarbital

Phenobarbital

Барбитураты средней длительности действия – имеют относительно медленное начало действия (45-60 мин) и эффект средней продолжительности (6-8 ч), умеренную липофильность и связь с белками плазмы (40-50%). Используют как седативно-гипнотические средства. В химическом плане являются С 5 -аллил/этил замещенными, содержащими 3-5 атомов углерода в замещающем радикале:

• Amobarbital

  Butabarbital

  Aprobarbital

Короткодействующие барбитураты – имеют быстрое начало действия (10-15 мин) и относительно короткую продолжительность эффекта (3-4 ч), высокую липофильность и связь с белками плазмы (50-70%). Используются как типичные седативно-гипнотические средства. В химическом плане являются С 5 -аллил/этил замещенными, содержащими 5 атомов углерода в замещающем радикале:

• Pentobarbital

  Secobarbital

Ультракороткие барбитураты – начинают действовать сразу же по окончании инъекции, с сохранением эффекта в течение 20-30 мин. Имеют чрезвычайно высокую липофильность и связь с белками плазмы (более 70%). Используются как средства для индукции наркоза. В химическом плане являются тиобарбитуратами с С 5 -аллил/этил замещением и 5 атомами углерода в замещающем радикале:

• Thiopental

  Thiamytal

  Methohexital

16Бемегрид (Bemegride, Ahypnon) Является парциальным агонистом барбитурового аллостерического сайта ГАМК А -Cl - -канал рецепторного комплекса. При введении в организм пациента начинает конкурировать с барбитуратами за рецептор и вытеснять их из него. Поскольку внутренняя активность бемегрида невысока, то после связывания с рецептором он практически не стимулирует его и, повышенные под влиянием барбитуратов, Cl - -тормозные токи понижаются, а работа нейронов восстанавливается.

ФЭ:

Бемегрид даже при тяжелом отравлении барбитуратами способствует пробуждению пациента, восстанавливает функцию внешнего дыхания и нормализует кардиальные функции (АД, сердечный выброс).

Пробуждающий эффект бемегрида проявляется также в отношении наркоза, вызванного диэтиловым эфиром и галотаном.

Бемегрид оказывает прямое стимулирующее действие на дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.Ранее бемегрид применяли как антидот при купировании отравления барбитуратами легкой и средней степени тяжести, а также для выведения пациента из барбитурового наркоза. Обычно его вводили внутривенно в дозе 25-50 мг (5-10 мл 0,5% раствора) при необходимости повторно, каждые 2-3 минуты до появления признаков пробуждения:

восстановления сухожильных рефлексов;

углубления дыхания;

нормализации пульса и АД.

Если на фоне введения бемегрида появлялись судорожные подергивания мышц конечностей, инъекции немедленно прекращали, т.к. это свидетельствовало об угрозе передозировки бемегрида. В настоящее время, по указанным выше причинам, бемегрид практически не используют.

ФВ: раствор 0,5% в ампулах по 10 мл.

17Образование этого фермента, как полагают, и объясняет обострение порфирии у лиц с дефектами синтеза гема.

18Например, период полуэлиминации диазепама составляет 30-60 ч, тогда как максимальная продолжительность эффекта 6-8 ч.

19Для описания стадий метаболизма все производные бензодиазепина удобно представить в форме классификации предложенной J.DeRuiter, 2003:

Группа «диазепамов» или N 1 -замещенные бензодиазепины:диазепам, медазепам, флунитразепам, хлордиазепоксид (строго говоря, хлордиазепоксид – аминидино-метил-замещенный бензодиазепин);

Группа «нордиазепамов» или N 1 -незамещенных бензодиазепинов:нитразепам, феназепам, клоназепам ;

Группа «оксазепамов» или 3-ОН-бензодиазепинов: оксазепам, лоразепам, темазепам ;

Группа имидазоло- и триазоло-бензодиазепинов: мидазолам, триазолам, алпразолам .

21С этой точки зрения флумазенил более правильно представлять как парциальный агонист бензодиазепиновых рецепторов с крайне низкой (минимальной) агонистической активностью – своеобразный антагонист-агонист бензодиазепинового сайта ГАМК-рецептора.